Структурно-функциональная организация эндокринной системы

Уровни, определяющие специфику и силу гормонального сигнала

Структуры, участвующие в формировании, передаче и реализации гормонального сигнала, можно разделить на:

Специфика сигнала формируется, с одной стороны, структурой гормона (определяется продуцирующей клеткой/железой), с другой стороны – его рецепторным аппаратом (определяется тканью-мишенью), связывающим лиганды определенной структуры/класса/надсемейства. Однако в разных мишенях даже одинаковые рецепторы способны вызывать различные эффекты благодаря активации разных внутриклеточных каскадов. Эти механизмы позволяют получать тканеспецифичный ответ на каждое сигнальное.

Спектр тканей-мишеней индивидуален для каждого гормона. И в зависимости от интенсивности воздействия гормона они подразделяются на: гормонзависимые, т.е. атрофирующиеся без воздействия гормона (напр., простата) и гормончувствительные, где гормон регулирует ряд метаболических/ростовых процессов, но не определяет жизнеспособность органа.

В регуляции силы гормонального сигнала участвуют гормонпродуцирующие элементы, системы транспорта и метаболизма сигнальных соединений, а также уровень рецепторов. Гормонпродуцирующая активность клеток обычно регулируется прямыми и обратными связями между гормонами одной вертикальной оси (в случае осей гипоталамус-гипофиз-периферическая железа) или горизонтальной оси (например, оси, связывающие гормоны-регуляторы углеводного и липидного обменов). Концентрация гормонсвязывающих транспортных белков, экспрессия рецепторов и ферментов метаболизма находятся под более сложным мультигормональным контролем. Благодаря многоуровневой регуляции биодинамики, прямым/обратным связям сила гормонального сигнала регулируется по замкнутому контуру, а концентрация вещества в крови поддерживается на постоянном уровне.

Эндокринный контур (рис. 9) в самом общем виде включает:

Все компоненты этой системы – объекты гормональной регуляции. Их взаимодействие позволяет поддерживать концентрацию гормонов на относительно постоянном уровне, а системе работать по замкнутому контору (когда все элементы уравновешены). Благодаря этому система способна возвращаться в исходное положение после какого-либо возмущающего воздействия.

    Таким образом, концентрация гормона в крови – интегральный показатель активности эндокринного контура, объединяющая скорость продукции гормона и его метаболического клиренса (определяется скоростью метаболизма, наличием и концентрацией транспортных белков, плотностью рецепторов и имеющимися регуляторными воздействиями).

Элементы эндокринного контура

Гормоны

Гормоны – центральные звенья эндокринного контура, определяющие специфику и силу гормонального сигнала. У гормонов близкой структуры спектр биологической активности может пересекаться, поэтому наличие структурной гомологии является основанием для поиска сходства их эффектов.

В Приложении 1 представлены основные эндокринные железы и гормонпродуцирующие клетки разных уровней специализации, а также секретируемые ими соединения с гормональной и паракринной активностью. В Приложении 2 приведены примеры множественности тканевых источников гормонов, в Приложении 4 приведена классификация гормонов по структуре.

Транспортные гормонсвязывающие белки

Многие сигнальные соединения в кровотоке специфично и обратимо связываются своими транспортными белками, которые регулируют силу их гормонального сигнала. Гормон, связанный с транспортным белком, теряет биологическую активность и защищается от метаболизма. За счет этого снижается его метаболический клиренс и увеличивается период полужизни. Это позволяет создать депо гормона, буферирующее резкие изменения его концентрации в крови. В настоящее время открыто множество транспортных белков крови, преимущественно продуцируемых печенью (см. Приложение 9).

 Название «транспортные» не полностью отражает функции этих белков (рис. 10). Кроме упомянутых функций депо и буфера гормональных колебаний, транспортные белки связаны с некоторыми физиологическими состояниями, например, беременностью. При беременности увеличивается продукция не только самих гормонов, но и их транспортных белков. Это позволяет защитить мать и плод от избыточных гормональных эффектов. Некоторые транспортные белки являются фрагментами рецепторов и регулируют доступность сигнального соединения для рецептора и, следовательно, эффективность проведения сигнала.

Рисунок 10. Физиологическая роль транспортных белков

Рецепторы гормонов

Рецепторы определяют специфику и силу гормонального сигнала на уровне тканей-мишеней. Низкомолекулярные липофильные гормоны (стероидные, тиреодные, гормональные формы витамина D3 и производные витамина А, легко проникающие через билипидный слой) взаимодействуют с ядерными рецепторами (факторами транскрипции), которые связываются с ДНК в регуляторной области гормонзависимых генов и контролируют их экспрессию. Низкомолекулярные гидрофильные (не способны проникнуть через клеточную мембрану) сигнальные соединения (катехоламины, простагландины), и белково-пептидные гормоны передают сигнал через мембранные рецепторы и последующие внутриклеточные каскады. Это приводит к фосфорилированию эффекторных белков или транскрипционных факторов (рис. 11).

Рисунок 11. Типы гормональных рецепторов

Метаболизм гормонов

Сбалансированность эндокринного контура и содержание активного гормона в крови в большой мере определяются интенсивностью и направлениями метаболизма гормонов (рис 13).

Рисунок 13. Основные направления метаболизма гормонов

Гормоны могут не только инактивироваться в печени, почках и некоторых других органах (с последующими катаболизмом и экскрецией), но и претерпевать разнообразные метаболические превращения непосредственно в тканях-мишенях. Большое значение имеют варианты метаболизма, при которых ткань-мишень активно формирует тканеспецифичный ответ на гормон. Эти варианты можно подразделить на три группы:

Метаболизм с изменением типа активности

Многие гормоны с разной биологической активностью структурно близки, и изменить их активность можно модификацией нескольких групп или фрагментацией белковой молекулы. Такие превращения может осуществлять ткань-мишень. Например, половая дифференцировка некоторых отделов мозга по мужскому типу происходит в результате превращения андрогенов в эстрогены ароматазой нейронов. Преобразование андрогенов в эстрогены происходит и в других тканях, например, жировой. Такое превращение вносит существенный вклад в продукцию эстрогенов в постменопаузу, когда их секреция яичниками снижается. У мужчин жировая ткань – равноправный участник поступления эстрогенов в системный кровоток.

Тканевая активация

Вторая группа связанных с тканью-мишенью преобразований – превращение в ней менее активного прогормона/гормона в более активное сигнальное соединение (напр., превращение тироксина в трийодтиронин в клетках-мишенях), что позволяет ткани-мишени активно регулировать силу гормонального сигнала.

Тканеспецифичная инактивация 

Тканеспецифичный инактивирующий метаболизм – особый случай гормональных превращений, связанный со специфичностью узнавания гормонов рецептором. Хотя считается, что рецепторы почти абсолютно специфичны для своих гормонов, это не совсем так. Некоторые гормоны с близкой структурой, но разной биологической активностью могут с равным сродством перекрестно связываться с соответствующими рецепторами. Тканеспецифичный инактивирующий метаболизм позволяет ткани-мишени выбирать, какой гормон ей необходим для осуществления функции, а какой нужно инактивировать. Характерный пример – метаболическая система, существующая в почках. Рецепторы минералокортикоидов с одинаковым сродством связывают как минералокортикоид альдостерон, так и глюкокортикоид кортизол. В мозге кортизол действует и через глюкокортикоидные, и через минералокортикоидные рецепторы. В почках работает система инактивации кортизола — под действием 11β-стероиддегидрогеназы 2 типа кортизол инактивируется. Поэтому лишь альдостерон связывается с почечными минералокортикоидными рецепторами. Таким образом, в зависимости от ткани (сравните мозг и почки) действие кортизола через минералокортикоидные рецепторы может допускаться или не допускаться.