Тиреотропная ось. Регуляция общего развития и энергообмена

Регуляция секреции

Гормоны щитовидной железы – тироксин (T₄) и трийодтиронин (T₃) являются йодированными производными аминокислоты тирозина, имеющими в своей молекуле четыре (Т₄) или три (Т₃) атома йода. Они синтезируются в клетках фолликуляного эпителия (тиреоцитах) щитовидной железы в составе белка тироглобулина и в такой форме поступают во внутрифолликулярный коллоид. При секреторном стимуле (в основном под действием ТТГ) клетки фолликулов осуществляют эндоцитоз коллоида и его лизосомальный протеолиз с высвобождением тиреоидных гормонов, которые за счет своей липофильности проникают через клеточную мембрану и поступают в системный кровоток.

Тироксин является малоактивным тиреоидным гормоном и слабо связывается с соответствующими рецепторами в тканях, поэтому часто рассматривается как прогормон трийодтиронина. У здорового человека секреция Т₄ щитовидной железой в 5-10 раз превышает секрецию Т₃. Трийодтиронин – существенно более активный гормон, способный дополнительно образовываться из тироксина в тканях-мишенях за счет отщепления атома йода дейодиназой определенного типа. Именно Т₃ в основном определяет биологические эффекты тиреоидных гормонов.

Биосинтез и секреция гормонов щитовидной железы стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) гипофиза. В свою очередь секреция ТТГ находится под положительным контролем тиролиберина (ТРГ – Тиреотропин Рилизинг Гормон) гипоталамуса.

Т3 и Т4 действуют на продукцию ТРГ и ТТГ по принципу отрицательной обратной связи (см. рис. 29). Повышение секреции тиреоидных гормонов ведет к снижению продукции ТРГ и ТТГ, снижение вызывает обратные процессы. Таким образом, секреция гормонов щитовидной железы поддерживается на относительно постоянном уровне. Решающим сигналом обратной связи является плазменная концентрация Т4. В клетках тиреотрофов аденогипофиза и нейронах гипоталамуса он превращается в более активный Т3. Трийодтиронин тормозит синтез ТТГ и снижает чувствительность тиреотрофов к тиролиберину. Продукция тиролиберина и ТТГ регулируется также за счет наличия коротких обратных связей.

Рисунок 29. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось

Структура, биодинамика и механизмы действия

Тиреоидные гормоны являются йодированными производными тирозина, следовательно, для их нормального синтеза необходимо адекватное и регулярное поступление йода с пищей. Это отличает их от прочих сигнальных соединений.

ТТГ – гликопротеидный гормон семейства ФСГ (представители семейства ФСГ: ЛГ, ФСГ, ХГч и ТТГ), состоит из двух цепей:

Тиролиберин – трипептидный рилизинг-гормон гипоталамуса. Синтезируется путем выделения нескольких полипептидов из крупномолекулярного предшественника. Помимо стимуляции синтеза ТТГ, также повышает продукцию пролактина и действует в ЦНС как нейропептид.

Для Т₃/Т₄ известно несколько транспортных белков крови, в частности, тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) и транстиретин (тироксинсвязывающий преальбумин). ТСГ – основной белок, связывающий тиреоидные гормоны, в комплексе с ним транспортируется более 75% всех тиреоидных гормонов. Его сродство к тироксину в 4-5 раз больше, чем к трийодтиронину, поэтому концентрация сводных Т₃ и Т₄ в крови сопоставима, несмотря на непропорциональную продукцию щитовидной железой. Отщепление атома йода под действием дейодиназ является основным путем метаболизма гормонов щитовидной железы. В зависимости от положения дейодирования может происходить их тканевая:

Рецепторы

Рецепторы тиреоидных гормонов относятся к надсемейству ядерных рецепторов, адаптивных факторов транскрипции. В отсутствие гормона рецептор связан с регуляторной областью ДНК гормончувствительного гена и препятствует его транскрипции. После связывания Т₃ или Т₄ с рецептором снимается его репрессорное действие и происходит считывание информации.

Рецепторы ТТГ сопряжены с G-белками и располагаются на базальной части мембраны тиреоцитов. После связывания β-субъединицы ТТГ с рецептором происходит активация аденилатциклазной системы (активная аденилатциклаза (АЦ) синтезирует цАМФ).

Повышение уровня цАМФ увеличивает:

Функции гормонов щитовидной железы

Функции гормонов щитовидной железы различны в раннем онтогенезе и у взрослых особей. К функциям тиреоидных гормонов относят:

Регуляция общего развития

В раннем онтогенезе тиреоидные гормоны играют определяющую роль в процессах нормального развития. Они влияют на дифференцировку и рост тканей, развитие ЦНС (стимулируя дифференцировку разных типов клеток мозга, синаптогенез и миелинизацию нейронов). Гормоны щитовидной железы стимулируют увеличение размеров организма, действуя на ряд компонентов соматотропной оси (см. раздел Соматотропная ось). У низших позвоночных, например, амфибий, тиреоидные гормоны стимулируют метаморфоз.

Влияние на мозг

Основной функцией Т₃ и Т₄ во время внутриутробного периода развития является дифференцировка тканей, прежде всего нервной. Для нормального развития мозга плода необходимо достаточное количество тироксина, который в нервной ткани частично превращается в трийодтиронин. Первоначально необходимый уровень Т₄ обеспечивается материнским организмом, после середины беременности – щитовидными железами и матери, и плода. В эмбриогенезе тиреоидные гормоны способствуют миграции предшественников нейронов в области их окончательной дифференцировки (рис. 30), способствуя формированию правильной архитектоники мозга.

Рисунок 30. Влияние Т₄ на миграцию нейронов

Поступающий в мозг тироксин может оказывать в астроцитах негеномные эффекты, способствующие кластеризации молекул интегрина на мембране, что является необходимым условием для фиксации ламинина. Молекулы фиксированного на астроцитах ламинина создают выстилку для направленной миграции предшественников нейронов.

В процессе развития мозга тиреоидные гомоны влияют на:

Сходные закономерности наблюдаются в отсутствие функционирующих рецепторов тиреоидных гормонов, что продемонстрировано в животных моделях с нокаутом этих рецепторов:

Критические периоды, т.е. периоды наличия чувствительности клеток мозга к дифференцировочным эффектам тиреоидных гормонов, у человека захватывают период беременности. У грызунов критический период занимает вторую часть беременности и ранний постнатальный период

При повышении уровня тиреоидных гормонов выше нормы возбудимость ЦНС становится
избыточной, а при снижении – недостаточной.

Регуляция метаболизма тиреоидными гормонами

Во взрослом организме тиреоидные гормоны, кроме поддержания возбудимости нервной системы, контролируют:

Помимо этого, Т₃ и Т₄ поддерживают работу ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и прямо действуют на ряд транспортеров Na⁺ в почках, повышая почечный кровоток. Это, в свою очередь, ускоряет клубочковую фильтрацию и диурез.

Основными функциями тиреоидных гормонов во взрослом организме являются поддержание основного обмена и регуляция тканевого дыхания. В значительной мере их эффекты обеспечиваются изменениями в процессах окислительного фосфорилирования. Под действием тиреоидных гормонов:

Информационные функции тиреоидных гормонов заключаются в стимуляции продукции СТГ и соматолиберина, Na⁺-уретических пептидов, гастрина, ГСПГ (снижая эффективность действия половых стероидов; связывая половые гормоны, уменьшает концентрацию их свободной формы в крови).