Кортикотропная ось. Регуляция метаболизма, иммунитета и стресса

Глюкокортикоиды и регуляция их секреции

Эффекторные гормоны кортикотропной оси – глюкокортикоиды (ГКС) кортизол (у человека) и кортикостерон (у ряда др. животных). Основным местом их стинтеза является пучковая зона коры надпочечников, но возможно образование небольших количеств этих гормонов и в других зонах коры: кортикостерона – в клубочковой, а кортизола – в сетчатой, а также в других тканях, например, в тимусе.

Продукция глюкокортикоидов стимулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) аденогипофиза (передняя доля гипофиза). Секреция АКТГ, в свою очередь, зависит от стимуляции кортиколиберином (КРГ - Кортикотропин-рилизинг гормон) и вазопрессином гипоталамуса. Выделение КРГ и вазопрессина в гипоталамусе и АКТГ в передней доле гипофиза подавляется глюкокортикоидами по механизму отрицательной обратной связи (см. рис. 32). Продукция гормонов кортикотропной оси меняется в зависимости от фазы циркадианного ритма и стрессорных воздействий.

Рисунок 32. Кортикотропная ось

Структура гормонов кортикотропной оси

Глюкокортикоиды - кортизол и кортикостерон – стероидные гормоны, содержащие 21 атом углерода, являются производными холестерина.

АКТГ – пептидный гормон, продуцируемый кортикотрофами передней доли гипофиза из крупномолекулярного предшественника проопиомеланокортина (ПОМК). В состав молекулы АКТГ с N-конца входит α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ). Помимо стимуляции синтеза глюкокортикоидов АКТГ обладает меланоцитстимулирующим и липолитическим действием.

Кортиколиберин – пептидный гормон, секретируемый нейроэндокринными клетками паравентрикулярного ядра гипоталамуса, кишечника и плаценты (участвует в инициации родов). Из гипоталамуса по системе воротных сосудов он поступает в переднюю долю гипофиза и стимулирует продукцию АКТГ. Как нейропептид ЦНС кортиколиберин стимулирует секрецию вазопрессина и β-эндорфина, а также тормозит чувство голода и проявляет анксиогенное действие.

Вазопрессин (АДГ – антидиуретический гормон) – нанопептид, структурно близкий окситоцину. Синтезируется крупноклеточными нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, по аксонам которых транспортируется в нейрогипофиз (задняя доля гипофиза), откуда поступает в системный кровоток. Помимо стимуляции продукции АКТГ вызывает задержку воды и вазоконстрикцию.

Механизм действия гормонов кортикотропной оси

Транспорт

Транскортин (КСГ – кортикостероид-связывающий глобулин) – транспортный белок, обратимо связывающий (и инактивирующий) около 70-90% глюкокортикоидов крови. В мозге и плаценте местно продуцируется кортиколиберинсвязывающий белок, связывающий КРГ в пределах указанных тканей.

Рецепторы

Рецепторы глюкокортикоидов – белки надсемейства ядерных рецепторов, действующие как транскрипционные факторы и меняющие транскрипцию генов-мишеней. Глюкокортикоиды высокоаффинно связываются с двумя типами ядерных рецепторов:

В последнем случае специфичность действия минералокортикоидов достигается за счет наличия в клетках-мишенях (например, в клетках почки) фермента, инактивирующего глюкокортикроиды.

Эффекты глюкокортикоидов на конкретные клетки и ткани определяются тканеспецифичной экспрессией рецепторов глюко- и минералокортикоидов, а также фермента-инактиватора глюкокортикоидов 11-β гидроскистероиддегидрогеназы 2 типа.

Рецептор АКТГ – мембранный меланокортиновый рецептор 2, сопряженный с G_s-белком. Осуществляет передачу сигнала по аденилатциклазному пути (увеличивает продукцию цАМФ).

Рецепторы кортиколиберина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Передают сигнал по:

Рецепторы вазопрессина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Разнообразные биологические эффекты вазопрессина опосредованы различными типами рецепторов:

Функции глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды регулируют метаболические, иммунные и воспалительные процессы, участвуют в стрессорных реакциях (см. Приложение 1), регулируют рост и развитие (см. «Соматотропная ось. Регуляция роста»). Кортизол и кортикостерон необходимы для нормального формирования легких и ЦНС, препятствуют росту, ремоделированию и регенерации костей.

Углеводный обмен

Глюкокортикоиды повышают содержание глюкозы в крови, увеличивая глюконеогенез в печени (экспрессия ферментов лимитирующих стадий, поставка аминокислот в результате деградации белков, вызванной глюкокортикоидами), уменьшая транспорт глюкозы к периферическим тканям (мышцам, жировой ткани и др.) и ее утилизацию в этих тканях. В адипоцитах и фибробластах это происходит благодаря интернализации (перенос компонента цитоплазматической мембраны внутрь клетки) мембранных переносчиков глюкозы (GLUT4). Наряду с этим снижается чувствительность тканей к инсулину и активируется синтез гликогена в печени.

Липидный обмен

Глюкокортикоиды обладают липолитическим действием. С одной стороны, под их влиянием тормозится утилизация глюкозы адипоцитами и, следовательно, липогенез. С другой – они стимулируют мобилизацию триглицеридов жировой ткани, увеличивая их концентрацию в крови и предоставляя тканям дополнительный энергоёмкий субстрат. Однако на фоне активации липолиза меняется характер распределения жировой ткани в организме (в зависимости от экспрессии рецепторов ГКС). Это может привести к стереотипическому изменению внешнего вида пациента, проходящего длительное лечение глюкокортикоидами – увеличению жировой прослойки в области живота (абдоминальное ожирение) с появлением стрий («растяжек») из-за подавления белкового обмена, лунообразное лицо и т.д.

Белковый обмен

Глюкокортикоиды подавляют синтез и ускоряют распад белков во всех тканях (особенно мышцах, костях, лимфоидных органах, коже) кроме печени, снижают поступление в них аминокислот. За счет активации катаболизма белков и уменьшения захвата аминокислот увеличивается их содержание в крови, позволяя печени активно использовать эти вещества для глюконеогенеза. Печень занимает особое положение, под действием кортизола синтез белка в ней не угнетается, а, напротив, усиливается (включая ферменты глюконеогенеза и метаболизма аминокислот). При гиперсекреции глюкокортикоидов их катаболические эффекты проявляются в виде атрофии кожи и мышц, замедления заживления ран.

Солевой обмен

Благодаря структурному сходству с альдостероном глюкокортикоиды обладают слабой минералокортикоидной активностью: задерживают Na⁺ и воду, увеличивая реабсорбцию в почечных канальцах, стимулируют выведение ионов К⁺ и Са²⁺. Отрицательный баланс вещества (разница между его суточным потреблением и экскрецией; например, азотистый) по Са²⁺ достигается благодаря уменьшению его всасывания в кишечнике, усилению выведения из костей и экскреции почками, что препятствует остеогенезу.

Иммунная система

Глюкокортикоиды угнетают клеточный и гуморальный иммунный ответ (выступают в роли иммуносупрессоров), поддерживая баланс про- и противовоспалительных реакций, и вызывают инволюцию лимфоидных органов. Кортизол угнетает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, подавляет активность лимфоцитов (Т и В), тормозя их созревание и дифференцировку, стимулируя апоптоз. Помимо этого, он снижает секрецию провоспалительных цитокинов и антител иммунокомпетентными клетками и вызывает инволюцию тимуса.

Противоаллергическое действие глюкокортикоидов развивается в результате разностороннего подавления функции тучных клеток и базофилов. Кортизол стабилизирует мембраны, прекращая высвобождение гистамина, уменьшает число тучных клеток и базофилов, а также снижает чувствительность эффекторных клеток к медиаторам воспаления. В долговременной перспективе противоаллергический эффект глюкокортикоидов может усиливаться благодаря иммуносупрессии.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов складывается из нескольких звеньев. Кортизол и его аналоги подавляют активность фосфолипазы А₂, (преобразует мембранные фосфолипиды в арахидоновую кислоту, предшественник многих медиаторов воспаления; например, PG E2), снижая концентрацию простагландинов в очаге воспаления и ослабляя его проявления: суживают капилляры, снижают их проницаемость (уменьшают экссудацию плазмы), замедляют миграцию лейкоцитов и пролиферацию фибробластов.

За счёт иммуносупрессивного эффекта глюкокортикоиды снижают количество и активность воспалительных клеток (тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты, дендроциты и др.), особенно тканевых макрофагов, ограничивая их способность реагировать на поступающие антигены и пирогенные факторы. Подавление активности иммунных клеток нарушает их дегрануляцию и высвобождение разрушающих ткани ферментов (матриксных металлопротеиназ, протеаз, нуклеаз и др.), хемоаттрактантов, адгезивных молекул.

Нервная система

В нейроэндокринной системе глюкокортикоиды участвуют не только в механизме отрицательной обратной связи. Во взрослом организме эти вещества вовлечены в процессы дегенерации нервной ткани, ускоряя процессы старения ЦНС, прежде всего гиппокампа. Помимо этого, кортизол может стимулировать ЦНС, вызывая бессонницу, эйфорию, общее возбуждение, тревожность, анальгезию, усиление аппетита (частично за счет уменьшения продукции кортиколиберина гипоталамуса и производных ПОМК в гипофизе, являющихся анорексигенными соединениями).

Участие в стрессорной реакции

Стресс вызывает изменение секреции ряда гормонов, в том числе и гормонов кортикотропной оси.  Первоначально наблюдается увеличение секреции гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, участвующих в стрессорной реакции (кортиколиберин, АКТГ, СТГ, пролактин), а также пик секреции адреналина и глюкагона (рис. 33 a). Далее развивается отложенный, но длительный рост продукции глюкокортикоидов, обеспеченный высокими концентрациями кортиколиберина и АКТГ. Глюкокортикоиды участвуют в механизмах адаптации организма к стрессу и в целом способствуют возвращению организма в исходное состояние.

Рисунок 33 a. Секреция стрессовых гормонов при стрессе

Рисунок 33 b. Секреция гормонов гонадотропной оси при стрессе

Метаболические эффекты глюкокортикоидов при стрессе реализуются в комплексе с другими гормонами (рис. 34) и подразделяются на:

• Пермиссивные – быстрые
• Индукция гликогенолиза, липолиза и протеолиза
• Регуляторные – проявляются несколько позже
• · Ускорение глюконеогенеза
• · Торможение утилизации глюкозы периферическими тканями
• Подготовительные – подготовка организма к новым стрессовым ситуациям
• · Запасание глюкозы в виде гликогена (в печени)

Рисунок 35. Гормональная регуляция ответа ЦНС

Глюкокортикоиды принимают участие в ответе сердечно-сосудистой системы на стресс (рис. 36). Они повышают системное артериальное давление, чувствительность миокарда и стенок сосудов к катехоламинам, а также предотвращают десенситизацию рецепторов катехоламинов при высокой концентрации последних, тем самым поддерживая их влияние на сердечнососудистую систему.

Рисунок 36. Гормональная регуляция ответа сердечно-сосудистой системы на стресс

На репродуктивную систему при стрессе глюкортикоиды действуют однонаправлено с КРГ (рис. 37), снижая секрецию гонадотропинов гипофизом и половых стероидов гонадами.

Рисунок 37. Гормональная регуляция ответа репродуктивной системы на стресс. Упрощённо – КРГ угнетает синтез мозговых компонентов гонадотропной оси, а кортизол – всех.

Действие глюкокортикоидов на иммунную систему при стрессе является в основном супрессивным.

В ответе на стресс участвует также кортиколиберин, продуцируемый в кишечнике. Усиливая моторику кишечника при стрессе, он, вероятно, стимулирует выброс серотонина энтероцитами, и, следовательно, дефекацию. 

Информационные функции

Кортизол снижает продукцию КРГ, чувствительность к нему кортикотрофов гипофиза, а также продукцию ими АКТГ. Длительное введение глюкокортикоидов может привести к угнетению гипоталамо-гипофизарного представительства кортикотропной оси и, следовательно, к атрофии коры надпочечников.

Кортизол и его аналоги снижают продукцию ИФР печенью и чувствительность периферических тканей к ИФР (Инсулиноподобный Фактор Роста) и СТГ, тормозя анаболические процессы и линейный рост. Также под их действием уменьшается чувствительность тканей к инсулину, гормонам щитовидной железы и половым стероидам, снижается продукция адипонектина жировой тканью. Помимо этого, глюкокортикоиды стимулируют продукцию эритропоэтина (следовательно, эритропоэз), катехоламинов, глюкагона и пролактина.