Соматотропная ось. Регуляция роста

СТГ и регуляция его секреции

Центральное звено соматотропной оси – гормон роста (СТГ, соматотропный гормон) аденогипофиза. Его гипоталамическими регуляторами являются соматолиберин (стимуляция продукции) и соматостатин (подавление продукции). Периферические регуляторы продукции СТГ – гормон желудка грелин (стимуляция) и ИФР-1 печени (подавление). Секреция СТГ контролируется несколькими системами обратной связи (рис. 59):

· Короткая отрицательная обратная связь – подавление циркулирующим СТГ
секреции соматолиберина (аркуатное ядро гипоталамуса) и стимуляция секреции
соматостатина (перивентрикулярное ядро гипоталамуса)

· Длинная отрицательная обратная связь – многоуровневое угнетение продукции СТГ циркулирующим ИФР-1 (растет в печени под действием СТГ):

• В гипоталамусе — уменьшает
  секрецию соматолиберина и стимулирует секрецию соматостатина
• В аденогипофизе — уменьшает
  секрецию СТГ, а также его чувствительность к грелину и соматолиберину, (ИФР-1 подавляет экспрессию их рецепторов в соматотрофах)

Рисунок 59. Соматотропная ось

Соматостатин и соматолиберин регулируются ультракороткой обратной связью (сами регулируют активность своих клеток-продуцентов). В регуляции секреции СТГ участвуют глюкокортикоиды и тиреодные гормоны (см. ниже). Выделение СТГ растет при голодании (на фоне возросшей продукции грелина) и при стрессе. Секреция СТГ носит пульсирующий характер, обусловленный эпизодической секрецией соматолиберина и соматостатина (контролируется супрахиазматическим ядром гипоталамуса), а эффективность его действия зависит от паттерна (параметр, объединяющий концентрацию гормона и динамику её изменения) секреции.

Эпизодическая секреция СТГ зависит от пола, возраста и сна:

Структура и механизмы действия гормонов соматотропной оси

СТГ – белковый гормон, структурно родственный пролактину и плацентарному лактогену (хорионический соматомаммотропин). (семейство пролактиноподобных белков). Наибольшей ростовой и анаболической активностями обладает СТГ, лактогенной – пролактин. У плацентарного лактогена лактогенные свойства и ростовая активность сопоставимы.

В крови значительная часть СТГ находится в комп­лексе с СТГ-связывающим белком, представляющим собой внеклеточный домен рецептора СТГ. Рецепторы пролактиноподобных белков (в т.ч. и СТГ) ассоциированы с тирозинкиназами класса Janus.

Соматолиберин – пептид, в состав его семейства входят такие сигнальные соединения как секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид, гастроингибирующий пептид, орексины и др. Соматолиберин действует через рецепторы, сопряженные с G-белками, передавая сигнал преимущественно по аденилатциклазному пути (увеличивает [цАМФ]). Кроме стимуляции продукции СТГ, соматолиберин повышает потребление пищи и увеличивает продолжительность сна.

Соматостатин – пептид, структурно сходный с грелином и мотилином. Рецептор соматостатина также сопряжен с G-белками, но передает сигнал по фосфоинозитидному пути. Соматостатин является статином не только для СТГ, он снижает продукцию пролактина, инсулина и глюкагона, гормонов желудочно-кишечного тракта.

Грелин – пептидный гормон, синтезируемый в желудке и тонком кишечнике, а также, в небольшом количестве, в аркуатном ядре гипоталамуса. Он действует через свой рецептор, сопряженный с G_s-белком, индуцируя образование цАМФ и мобилизацию Ca²⁺. Кроме СТГ стимулирует продукцию пролактина, АКТГ, КРГ, вазопрессина, снижает продукцию соматостатина и негативно действует на гормоны гонадотропной оси.

Инсулиноподобный фактор-1 (ИФР-1) – одноцепочечный пептидный гормон, вхдящий в состав семейства инсулина.  ИФР-1 передает сигнал через рецепторные тирозинкиназы.Как гормон продуцируется печенью, поступает в системную циркуляцию и регулирует работу соматотропной оси по механизму отрицательной обратной связи.  Как паракринный фактор вырабатывается многими тканями и стимулирует в них процессы пролиферации.  В кровотоке связан со своим переносчиком – ИФР-связывающим белком 3 (продуцируется печенью). Другие ИФР-связывающие белки (1, 2, 4-6) вырабатываются местно и регулируют активность ИФР-1 на паракринном уровне.  Кроме стимуляции роста и пролиферации обладает инсулноподобной активностью, участвует в выборе доминантного фолликула.

Функции СТГ

Действуя на чувствительные ткани, соматотропный гормон:

Ростовые эффекты СТГ

Действуя на трубчатые кости, СТГ обеспечивает линейный рост организма. Этот эффект складывается из нескольких составляющих:

• СТГ прямо влияет на ранние стадии дифференцировки остеоцитов
• Через продукцию ИФР-1 в костях, СТГ действует на поздние стадии дифференцировки этих клеток
• Совместно с системным и местным ИФР-1 СТГ стимулирует пролиферацию остеобластов

Анаболический эффект СТГ обеспечивается за счёт увеличения синтеза белка и активной утилизации жира в качестве источника энергии (а/к сохраняются для белкового синтеза). Активный белковый синтез достигается посредством:

• Прямого геномного действия СТГ
• Увеличения захвата аминокислот мышцами и печенью

СТГ стимулирует синтез белка в соединительной ткани, печени, мышцах, обуславливая их рост во время развития организма и анаболизм во взрослом периоде. СТГ, ИФР-1 и андрогены являются основными стимуляторами роста мышечной массы во взрослом организме.

Выключение каждого из элементов соматотропной оси приводят к карликовости (рис. 61).

Рисунок 61. Мутации соматотропной оси и вызываемые ими заболевания

Метаболические эффекты СТГ

Под действием СТГ азотистый баланс (суточное поглощение азотсодержащих соединений превышает их экскрецию) сдвигается в положительную сторону. Так как аминокислоты активно поглощаются тканями и используются преимущественно в синтезе белка (анаболизме), концентрации аминокислот и мочевины (продукт катаболизма аминокислот) в крови снижаются. Концентрация глюкозы, напротив, растёт из-за снижения чувствительности к инсулину и утилизации угле­водов. Концентрация свободных жирных кислот в крови также увеличивается в результате усиленной утилизации жировых депо.

При стрессе СТГ выполняет сразу две функции: с одной стороны, быстро повышает глюкозу крови, с другой – уравновешивает катаболический эффект глюкокортикоидов.

Взаимосвязь СТГ и других гормонов

Кроме саморегуляции соматотропной оси СТГ способен изменять секрецию других сигнальных соединений (рис. 62). Например, увеличивать продукцию прогестерона, действуя прямо и через ИФР-1.

Рисунок 62. Стимулирующее влияние СТГ на продукцию некоторых сигнальных соединений эффекторными тканями.

Другие гормоны в регуляции роста

Инсулин – помимо прочего является анаболическим гормоном и стимулирует рост. Ростовые эффекты особенно выражены в эмбриогенезе, однако клинически значимы и во взрослом организме (в отличие от СТГ он увеличивает жировые депо). В настоящее время применение в качестве анаболического средства ограничено из-за риска гипогликемии и ожирения.

Глюкокортикоиды – являются катаболическими гормонами (снижают синтез белка) для всех тканей кроме печени, поэтому, в целом, негативно влияют на рост. Однако их эффект зависит от текущей концентрации в крови, в низких дозах прямая стимуляция ими продукции СТГ превышает их катаболические эффекты.

Глюкокортикоиды обеспечивают:

• Катаболизм всех тканей (кроме печени)
• Продукцию печенью ИФР-1
• Дифференцировку соматотрофов гипофиза
• Прямую стимуляцию гена СТГ
• Подавление экспрессии гена грелина
• Снижение концентрации СТГ-РГ, но увеличение экспрессии его рецептора
• Увеличение продукции соматостатина, но снижение плотности его рецепторов

Тиреоидные гормоны – оказывают стимулирующее влияние на рост, хотя их влияние на различные компоненты соматотропной оси разнонаправлено:

• Снижение секреции СТГ-РГ, но увеличение экспрессии его рецептора
• Увеличение экспрессии гена грелина
• Стимуляция дифференцировки соматотрофов
• Стимуляция экспрессии гена СТГ

Половые гормоны – регулируют рост, сначала вызывая его акселерацию, а затем – терминацию.

Рост каждой ткани определяет свой ансамбль гормонов, но особое положение занимают тимус и печень (рис. 63).  В большинстве тканей анаболическими эффектами обладают СТГ, ИФР-1, инсулин и андрогены, а катаболическими – глюкокортикоиды.  Однако в тимусе катаболическими эффектами обладают также и андрогены, вызывая его инволюцию при половом созревании. В печени все перечисленные гормоны оказывают анаболическое действие.

Рисунок 63. Тканеспецифичные особенности мультигормональной регуляции роста

Вклад различных гормонов в регуляцию роста зависит от стадии онтогенеза (рис. 64). В эмбриональном периоде рост обеспечивают преимущественно инсулин, ИФР-2 и ИФР-1. Главные регуляторы роста в постнатальном периоде – СТГ и ИФР-1.

Рисунок 64. Вклад различных гормонов в регуляцию роста на разных стадиях онтогенеза человека