Гормональные регуляторы водно-солевого обмена

Компания специализируется на предоставлении услуг как для корпоративных клиентов так и для частных лиц. Деятельность компании получила высокую оценку профессионального сообщества.

Андрей (ООО "Вода")
2 ноября 2016
Спасибо компании Кузница за помощь в настройке, запуске и доработке нашего магазина. Хорошая и грамотная поддержка. И советом помогают если потребуется.
Екатерина (Компания "ТвойКорп")
1 ноября 2016
Спасибо компании Кузница за помощь в настройке, запуске и доработке нашего магазина.
Иван (ООО "Стройдом")
1 ноября 2016
Спасибо компании Кузница за помощь в настройке, запуске и доработке нашего магазина. Хорошая и грамотная поддержка.
Владимир (Компания "ТвойДом")
Хочется поблагодарить разработчиков КУЗНИЦА за столь уникальное готовое решение. Простота управления и самое главное многофункциональность этого решения позволяет воплотить практически любые задачи.

Основными эффекторными регуляторами водно-солевого обмена являются альдостерон, натрийуретические пептиды и вазопрессин. Ангиотензин II участвует в этом процессе как стимулятор продукции альдостерона.

Альдостерон

Стероидный гормон альдостерон, самый активный минералокортикоид, секретируемый клубочковой зоной коры надпочечников.

Регуляция продукции

Продукция альдостерона регулируется ангиотензином II в процессе работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Прямые и обратные связи, регулирующие продукцию альдостерона, сложнее, чем в других гормональных осях, т.к. реализуются через объем крови и концентрации Na+ и К+ (Рис. 66).

Рисунок 66. Ренин-Ангиотензин-Альдостероновая система (упрощённо АПФ - ангиотензинпревращающий фермент, ОЦК – объем циркулирующей кровиРисунок 66. Ренин-Ангиотензин-Альдостероновая система (упрощённо АПФ -  ангиотензинпревращающий фермент, ОЦК – объем циркулирующей крови

РААС – физиологическая система, призванная поддерживать в организме оптимальное АД в покое и при кровопотере. Ключевой регулятор РААС – объём циркулирующей крови (ОЦК). Снижение ОЦК провоцирует увеличение секреции юкстагломерулярным аппаратом почки фермента ренина (секреция ренина также стимулируется адреналином через β1-адренорецепторы). Попадая в кровь, ренин отщепляет от ангиотензиногена, секретируемого печенью, декапептид ангиотензин I. Под действием тканевого (преимущественно в лёгких) ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) ангиотензин I превращается в октапептид ангиотензин II (AT II). AT II – физиологическое гипертензивное соединение, эффективно поднимающее АД благодаря вазоконстрикции и стимуляции синтеза альдостерона. Другой стимулятор секреции альдостерона – концентрация К+ в крови. Альдостерон регулирует свою продукцию по механизму отрицательной обратной связи, угнетая активность верхних звеньев РААС и снижая плазменную концентрацию К+. Он увеличивает задержку Na+, восстанавливая ОЦК, что, в свою очередь, угнетает продукцию ренина. Возросшая при гиперкалиемии продукция альдостерона ускоряет экскрецию К+. Затем, вслед за снижением концентрации К+ в плазме, падает и продукция альдостерона (Рис. 66). Секреция альдостерона также снижается под действием натрийуретических пептидов и дофамина.

Структура и механизм действия

Альдостерон - С21 стероид относится к кортикостероидам, подгруппе минералокортикоидов.

Рецепторы

Рецепторы минералкортикоидов относятся к семейству ядерных рецепторов и имеют практически одинаковое сродство к альдостерону и кортизолу. Клетки, несущие эти рецепторы, расположены в собирательных трубочках (место реабсорбции Na+ и воды) коркового вещества почек, мозге и некоторых других орагнах. Избирательное действие альдостерона на почки достигается в результате инактивации кортизола под действием 11β-гидрокси-стероиддегидрогеназы 2 типа.

Функции

В почках альдостерон усиливает реабсорбцию Na+ в собирательных трубочках и в дистальных извитых канальцах (частично), усиливает выведение H+ и К+.
На системном уровне альдостерон вызывает:

  • · Задержку Na+ и Cl-
  • · Задержку воды
  • · Выведение H+ и К+ почками
  • · Увеличение ОЦК и АД
  • · Поддержание водно-электролитного баланса

Альдостерон влияет на ОЦК и АД через реабсорбцию Na+ и Cl-. Чем она больше – тем меньше жидкости выделяется с мочой, и тем больше объём циркулирующей крови и артериальное давление. Клеточный механизм задержки Na+ и выведения К+ под действием альдостерона заключается в стимуляции экспрессии:

  • Na+/K+-АТФазы
  • Эпителиальных натриевых каналов (ЕNaC – эпителиальные Na+-каналы)
  • Калиевых каналов наружного медуллярного слоя (ROMK)
Благодаря этому происходят экскреция К+ и реабсорбция Na+, поддерживается водно-электролитный баланс. Альдостерон действует на транспорт К+ ещё и опосредованно, влияя на встраивание калиевых каналов в апикальную (обращённая в сторону просвета собирательной трубочки) мембрану клеток.

Клинические комментарии
В настоящее время антагонисты РААС – наиболее применяемый класс антигипертензивных средств. Наиболее эффективны препараты, ослабляющие действие ангиотензина II, так как они не только снижают АД, но и предотвращают патологическую перестройку миокарда. Эффект антагонистов альдостерона не так выражен. В клинической практике применяют:

  • Ингибиторы ренина – Алискирен
  • Ингибиторы АПФ – напр. Эналаприл
  • Ингибиторы рецепторов AT1 – Валсартан
  • Антагонисты альдостерона – Эплеренон

Теоретически, наименьшим числом побочных эффектов должны были обладать ингибиторы ренина, благодаря полному отключению РААС (β1-адреноблокаторы также снижают выделение ренина). Однако на практике они уступали по эффективности ингибиторам АПФ, поэтому сейчас применяются только в  комбинациях с другими антигипертензивными средствами.

Так как АПФ также инактивирует медиатор воспаления и вазодилататор брадикинин, на фоне применения ингибиторов АПФ может возникать сухой кашель. При появлении кашля вместо них назначают блокаторы рецепторов AT1, не обладающие таким побочным действием. Антагонисты альдостерона могут быть назначены при незначительном увеличении АД, или при снижении эффективности указанных выше средств (из-за «ускальзывания альдостерона» – его синтеза альтернативными путями).

Ангиотензин II

Ангиотензин II – октапетид, связывается со специфическими рецепторами, сопряженными с Gq-белками. Передача сигнала осуществляется через IP3-путь и последующее увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+. Существует два типа рецепторов ангиотензина II:

  • АТ1 – рецепторы вызывают:
    • Вазоконстрикцию
    • Синтез альдостерона
    • Синтез АДГ
    • Ремоделирование миокарда
  • АТ2 – рецепторы вызывают:
    • Вазодилатацию
    • Угнетение пролиферации
    • Синтез вазодилататоров эндотелием (NO и PG I2)
Основная точка воздействия ангиотензина II на продукцию альдостерона – начальный этап его биосинтеза, превращение холестерина в прегненолон. В коре надпочечников ангиотензин II стимулирует пролиферацию клубочковой зоны и ее васкуляризацию. Помимо этого, ангиотензин II – вазоконстриктор и стимулятор секреции вазопрессина (видимо, за счет этого усиливает потребление воды). Продукция ангиотензина II снижается под действием вазопрессина и натрийуретических пептидов.

Натрийуретические пептиды

В семейство натрийуретических пептидов входят предсердный натрийуретический пептид (ANP – Atrial Na-uretic Peptide), мозговой натрийуретический пептид (BNP – Brain Na-uretic Peptide) и натрийуретический пептид типа C (CNP). ANP продуцируется преимущественно кардиомиоцитами предсердий в ответ на растяжение правого предсердия. Высвобождение BNP кардиомиоцитами происходит в ответ на постнагрузку (степень напряжения миокарда в систолу). CNP продуцируется эндотелиальными клетками и мозгом. Основной натрийуретический пептид в системном кровотоке – ANP.

Регуляция продукции

Продукция ANP и BNP кардиомиоцитами усиливается не только в результате растяжения предсердия, но и под действием простагландинов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов. Ангиотензин II и вазопрессин также увеличивают продукцию натрийуретических пептидов, уменьшая реабсорбцию воды и Na+ в противовес действию альдостерона.

Структура и механизм действия

Все натрийуретические пептиды – небольшие пептиды, содержащие N-концевой и C-концевой фрагменты, соединённые внутренней аминокислотной петлёй. Петля образована дисульфидной связью и необходима для проявления биологической активности.

Рецепторы

Натрийуретические пептиды передают сигнал через рецепторные гуанилатциклазы, преимущественно экпрессируемые почками и кровеносными сосудами. При связывании гормона с рецептором меняется конформация последнего. Это активирует гуанилатциклазную активность внутриклеточного домена рецептора, увеличивая продукцию цГМФ, который активирует цГМФ-зависимые протеинкиназы, фосфодиэстеразы и ионные каналы.

Известно три типа рецепторов натрийуретических пептидов:

  • NPR-A и NPR-B, обладают гуанилатциклазной активностью
  • NPR-C (клиренс-рецептор) без гуанилатциклазной активности

Основная функция клиренс-рецептора – связывание гормона и его удаление из кровотока.

Функции

Натрийуретические пептиды в почках:
  • Подавляют продукцию ренина (следовательно, активность РААС)
  • Уменьшают реабсорбцию Na+ в дистальных канальцах
  • Увеличивают выведение воды
  • Увеличивают скорость клубочковой фильтрации (СКФ)

Системно:
  • Снижают АД
    • Вазодилятация
    • Уменьшение ОЦК)
  • Снижают активность симпатической НС
  • Замедляют почечный кровоток
  • Снижают продукцию вазопрессина

Увеличение СКФ под действием натрийуретических пептидов обусловлено расширением приносящих и сужением выносящих артериол, что повышает фильтрационное давление в клубочке.

Рисунок 67. Взаимосвязь активности РААС и концентраций ионов

Рисунок 67. Взаимосвязь активности РААС и концентраций ионов

 

Клинический комментарий
Натрийуретические пептиды применяются при диагностике сердечной недостаточности. С этой целью измеряют концентрацию BNP в крови, так как его секреция желудочками прямо пропорциональна степени дисфункции сердца. Обычно измеряют концентрацию N-терминального фрагмента про-BNP (NT-proBNP) т.к. он дольше живет в кровотоке. С диагностическими целями не используют ANP, так как его секреция увеличивается только на ранних этапах недостаточности, затем нормализуясь из-за истощения синтетической способности предсердий и их дилатации.

Рост СКФ, в свою очередь, принимает участие в снижении ОЦК и АД (увеличенная экскреция Na+ и воды) и замедлении почечного кровотока (спазм выносящей артериолы). Уменьшение АД под действием натрийуретических пептидов происходит также за счет системной вазодилятации (ANP способен сужать сосуды (напр., выносящие артериолы почечных клубочков)) и торможению пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов.

Натрийуретические пептиды ускоряют выведение Na+ и воды почками не только за счет снижения активности Na+/K+-АТФазы и других транспортеров Na+, но и благодаря подавлению работы РААС в результате торможения образования ренина, ангиотензина II и альдостерона. Помимо этого, натрийуретические пептиды снижают чувствительность клубочковой зоны коры надпочечников к ангиотензину II, дополнительно ослабляя его влияние на синтез альдостерона. ANP и BNP также действуют паракринно, предотвращая гипертрофию и фиброз сердца. Снижение продукции вазопрессина и, следственно, потребление воды, определяется преимущественно CNP.

Вазопрессин (антидиуретический гормон/АДГ)

Вазопрессин продуцируется крупноклеточными нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, транспортируется с помощью нейрофизина-2 вдоль аксонов в нейрогипофиз. В нейрогипофизе он накапливается и оттуда поступает в системный кровоток.

Регуляция продукции

Секреция вазопрессина регулируется осмо- и барорецепторами, реагирующими на изменение ОЦК. Они стимулируют его секрецию при гиповолемии и гипотонии, а в противоположных ситуациях – снижают. Концентрация АДГ в крови повышается в экстремальных состояниях (кровопотеря, шок, стресс, травма и др.). Основные гормональные стимуляторы продукции вазопрессина – ангиотензин II и половые стероиды, а ингибиторы – натрийуретические пептиды и кортизол.

Структура и механизм действия

Вазопрессин представляет собой пептид из 9 аминокислот, структурно схожий с окситоцином, но отличающийся аминокислотами в 3 и 8 положениях.

Рецепторы вазопрессина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Разнообразные биологические эффекты вазопрессина опосредованы различными типами рецепторов: V1 (вазоконстрикция), V2 (антидиуретическое действие), V3 (секреция АКТГ гипофизом).

Функции

  • Стимуляция реабсорбции воды
    • Активация синтезированных аквапоринов
    • Повышение экспрессии гена AQP2
  • Увеличение АД (вазоконстрикция+реабсорбция воды)
  • Стимуляция секреции АКТГ аденогипофизом
  • Социальное поведение (слабее окситоцина)

Вазопрессин благодаря своему антидиуретическому действию поддерживает гомеостаз воды в организме, стимулируя её реабсорбцию в собирательных трубочках почек. Это вызывает увеличение ОЦК, разведение плазмы крови (приводящее к гипонатриемии и снижению осмолярности), концентрирование мочи и уменьшение ее объема. Стимуляция реабсорбции воды в собирательных трубках возникает в результате действия АДГ через V2-рецептор на фосфорилирование аквапорина 2 (AQP2). Это служит сигналом для перемещения везикул с AQP2 к апикальной мембране клеток, где они формируют поры, проницаемые для воды. По мере восстановления изотоничности крови концентрация АДГ снижается, что служит сигналом к эндоцитозу AQP2. Однако в собирательных трубочках вазопрессин не только активирует уже действующие аквапорины, но и стимулирует синтез новых. Это происходит за счет АДГ-зависимого фосфорилирования транскрипционного фактора CREB, имеющего представительство в промоторе AQP2.

Помимо этого, вазопрессин способен: увеличивать АД, являясь мощным вазоконстриктором (через V1-рецептор) большинства регионарных артерий, артериол и микроциркуляторного русла; в аденогипофизе (через V3-рецепторы) – стимулировать секрецию АКТГ; регулировать некоторые формы социального поведения, связанные с выхаживанием потомства (хотя и слабее окситоцина).

Клинические комментарии
 Натрийуретические пептиды обладают гипотензивным эффектом, однако при гипертонической болезни их секреция может снижаться. Для увеличения активности эндогенных пептидов используют блокатор разрушающего их фермента – Омапатрилат.

 Дисфункция системы АДГ вызывает развитие несахарного диабета. Выделяют два типа несахарного диабета:

  • Нейрогенный—нарушение секреции АДГ нейрогипофизом
  • Нефрогенный—дисфункция V2-рецепторов
Нейрогенный тип хорошо поддаётся заместительной терапии препаратами вазопрессина. Для уменьшения диуреза у пациентов с нефрогенным типом диабета используют тиазидные диуретики (ЛС Гидрохлортиазид и Хлорталидон), изменяющие ионный состав первичной мочи и, таким оразом, увеличивающие реабсорбцию жидкости.

Рекомендованная литература

1. Ball SG//Vasopressin and disorders of water balance: the physiology and pathophysiology of vasopressin.-Ann Clin Biochem.-2007.-44(Pt 5):417-31.

2. Clerico A, Emdin M (auth.), Clerico A, Michele Emdin M. (eds.)// Natriuretic Peptides: The Hormones of the Heart/-2006.- Springer-Verlag Mailand.-P. 184.- ISBN: 978-88-470-0497-9, 978-88-470-0498-6

3. Frohlich ED (auth.), Frohlich ED, Re RN (eds.) //The Local Cardiac Renin-Angiotensin Aldosterone System.-2009.- Springer US.-P. 184.- ISBN: 978-1-4419-0527-7, 978-1-4419-0528-4

4. Inga D. Neumann ID, and Landgraf R (Eds.) //Advances in Vasopressin and Oxytocin — From Genes to Behaviour to Disease.-2008 Elsevier Science.-P. 608.- ISBN: 9780080932477, 9780444532015, 0444532013

5. Kalra A, Maharaj V, Goldsmith SR//Vasopressin receptor antagonists: from pivotal trials to current practice.-Curr Heart Fail Rep.-2014.-11(1):10-8.

6. Kortenoeven ML, Pedersen NB, Rosenbaek LL, Fenton RA//Vasopressin regulation of sodium transport in the distal nephron and collecting duct.-Am J Physiol Renal Physiol.-2015.-309(4):F280-99.

7. Luther JM//Aldosterone in vascular and metabolic dysfunction.-Curr Opin Nephrol Hypertens.-2016.-25(1):16-21.

8. Manea MM, Comsa M, Minca A, Dragos D, Popa C.//Brain-heart axis.-J Med Life.-2015.-8(3):266-71.

9. Mulatero P, Williams TA, Monticone S, Viola A, Tizzani D (auth.), Koch CA, Chrousos GP (eds.)// Endocrine Hypertension: Underlying Mechanisms and Therapy/-2013.-Humana Press.-P. 318.- ISBN: 978-1-60761-547-7, 978-1-60761-548-4

10. Pandey KN//Endocytosis and Trafficking of Natriuretic Peptide Receptor-A: Potential Role of Short Sequence Motifs.-Membranes (Basel).-2015.-5(3):253-87.

11. Theilig F, Wu Q//ANP-induced signaling cascade and its implications in renal pathophysiology.-Am J Physiol Renal Physiol.-2015.-308(10):F1047-55.

12. Volpe M, Carnovali M, Mastromarino V//The natriuretic peptides system in the pathophysiology of heart failure: from molecular basis to treatment.-Clin Sci (Lond).-2016.-130(2):57-77.

13. Whaley-Connell A, Johnson MS, Sowers JR.//Aldosterone: role in the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension.-Prog Cardiovasc Dis.-2010.-52(5):401-9.

Задания для самопроверки
1. Восстановите схему РААС, вписав названия гормонов и типы связей (стимулирующие/тормозные).
Иллюстрация 8 для задания самопроверки
2. Как альдостерон влияет на концентраци К+ в крови? (укажите клеточные механизмы)

3. Какой тип рецепторов ангиотензина II оказывает гипертензивное действие и способствует
ремоделированию миокарда?

4. Какие существуют натрийуретические пептиды и какие функции они выполняют?

5. Через рецепторы какого типа действуют натрийуретические пептиды? Синтез какого внутриклеточного мессенджера они активируют?

6. Чем регулируется продукция вазопрессина?

7. Каким образом вазопрессин регулирует реабсорбцию воды почками?

8. Пациентка 60 лет поступила с жалобами на головную боль, пульсацию в висках. После измерения АД выявлена артериальная гипертензия 170/102 мм рт. ст.

На какую физиологическую систему вы будет воздействовать, чтобы нормализовать артериальное давление? Ваши назначения и рекомендации?

    

 


0  


 Эритропоэтин | Описание курса | Гормональные регуляторы обмена кальция и фосфора 
   


Подпишись на рассылку!
Новости, обзоры, акции
Выберите рассылку: